2017年12月Cell期刊不得不看的亮点研究

 

12月份即将结束了,12月份Cell期刊又有哪些亮点研究值得学习呢?小编对此进行了整理,与各位分享。

1.Cell:新方法有望鉴定出免疫治疗靶标
doi:10.1016/j.cell.2017.11.043

图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.11.043。
 

在一项新的研究中,来自美国斯坦福大学医学院的研究人员和他们的同事们开发出一种方法来鉴定出依赖于人体免疫系统的癌症疗法的潜在靶标。相关研究结果于2017年12月21日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Antigen Identification for Orphan T Cell Receptors Expressed on Tumor-Infiltrating Lymphocytes”。论文通信作者是斯坦福大学医学院分子与细胞生理学教授Christopher Garcia博士。论文第一作者是斯坦福大学医学院研究生Marvin Gee和博士后研究员Arnold Han博士。

这些靶标是被称作抗原的分子,这些抗原出现在肿瘤细胞、其他的恶性肿瘤细胞或受损细胞的表面上。抗原是很难鉴定出的,但是在开发癌症免疫疗法中起着至关重要的作用。癌症免疫疗法是训练宿主自身的免疫系统来寻找和抵抗有害的或发生突变的细胞。尽管癌症疫苗在很大程度上仍然是未来的事情,但是新的抗原是推动新进展的关键。

Garcia和他的同事们开发的这种筛选方法从两种资源中获取数据:在结肠癌肿瘤中发现的孤儿T细胞受体;巨大的白细胞抗原序列库。利用酵母作为一种载体,Garcia团队扫描了大约4亿个这些抗原序列以便寻找所有可能与20种来自结肠癌组织样品的孤儿受体相匹配的抗原序列。在这20种受体中,有4种受体存在匹配的抗原序列。

在初步的筛选之后,这些研究人员对这四种结合着抗原的受体进行测序,并运行算法,从而最终发现人抗原的正确身份。利用这种技术,他们在这种基于酵母的文库中,毫无偏差地鉴定出这四种受体结合的两种人抗原。

2.Cell:重大发现!在体内将促炎性抗体转化抗炎性抗体
doi:10.1016/j.cell.2017.11.041


在一项新的研究中,来自美国麻省总医院(MGH)的研究人员发现一种在有机体中构建抗体的方法:在两种自身免疫疾病动物模型中,将攻击“自我”组织的自身抗体转化为抗炎性抗体。相关研究结果于2017年12月21日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Engineered Sialylation of Pathogenic Antibodies In Vivo Attenuates Autoimmune Disease”。

低剂量静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin, IVIG)被用来治疗缺乏关键抗体的患者,其中用于静脉注射的免疫球蛋白是由健康供着的抗体制备出的。矛盾的是,高剂量IVIG能够抑制而不是增强免疫反应,被用来治疗炎性疾病和自身免疫疾病。活化的抗体是否激活促炎性或抗炎性反应似乎是由结合到Y形抗体的Fc区域上的特定糖分子(被称作聚糖)所决定的。在之前的研究中,Anthony团队和其他人已发现高剂量IVIG的抗炎性作用能够归因于一小部分抗体,在它们的Fc区域上结合着一种被称作唾液酸的聚糖。

鉴于唾液酸结合到Fc区域上需要另一种被称作半乳糖的聚糖的存在,这些研究人员构建出两种命名为B4Fc和ST6Fc的酶,它们分别诱导半乳糖和唾液酸结合。尽管在类风湿性关节炎小鼠模型中仅静脉注射这两种酶的一种并不会诱导炎症产生,但是同时注射以B4ST6Fc形式存在的这两种酶具有类似于高剂量IVIG的抗炎作用。在狼疮相关肾炎小鼠模型中,注射B4ST6Fc也会降低肾脏损伤。

进一步的实验发现几乎没有证据表明酶注射会影响不参与特定自身免疫疾病的抗体。这些实验还证实在抗体诱导的炎症部位中受到活化的血小板提供在酶B4ST6Fc的作用下结合到Fc区域上的唾液酸和半乳糖。

3.Cell:重大进展!开发出新的造血干细胞收集方法
doi:10.1016/j.cell.2017.11.003


在一项新的研究中,来自美国麻省总医院癌症中心和哈佛干细胞研究所的研究人员开发出一种收集造血干细胞用于骨髓移植的新方法似乎实现了两个目标:让捐献过程更加便捷,不让供者感到太多的不快;提供优于现有方法获得的造血干细胞。相关研究结果于2017年12月7日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Rapid Mobilization Reveals a Highly Engraftable Hematopoietic Stem Cell”。

这些研究人员的初步实验表明注射GROβ在人类志愿者中是安全的和耐受性良好的,但是对动员造血干细胞的影响并不大。因此,他们尝试着同时注射GROβ和AMD3100(一种已被批准与G-CSF一起用于增加造血干细胞动员的药物),结果发现同时注射这两种药物快速产生的造血干细胞数量相当于5天的G-CSF注射产生的数量。 

除了确定GROβ和AMD3100联合给药如此快地产生足够的造血干细胞的机制之外,这些研究人员发现将这些造血干细胞移植到小鼠模型中,导致它们的骨髓更快重建和免疫细胞群体更快恢复。由这种新方法产生的造血干细胞也表现出类似于胎儿造血干细胞的基因表达模式。胎儿造血干细胞位于肝脏中,而不是位于骨髓中。

4.Cell:重磅!血小板是身体中的细菌清道夫
doi:10.1016/j.cell.2017.11.001

图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.11.001。

在德国科学基金会(DFG)资助的合作研究中心SFB 914(重点研究炎症中的免疫细胞迁移、发育和疾病)主办下开展的一个项目中,Gärtner、Massberg和同事们近期开发出一种在长时间内追踪炎性反应部位中的单个血小板的方法。他们的观察结果揭示出这种细胞类型的一种意料之外的功能。Gärtner说,“它们不仅通过被动地粘附到血管壁上来附着到细菌细胞上,而且它们也能够主动地迁移。”在炎症或感染部位,血小板开始主动地探索它们的周围环境,而且当与外来物(如入侵的细菌)接触时,它们利用与这种迁移相关的牵引力收集它们,从而形成聚集物,这好比是清道夫清除垃圾那样。由此形成的血小板-细菌聚集物促进中性粒细胞活化,从而吞噬捕获的细菌。

迄今为止,血小板的多功能性被忽视的原因很可能在于它们是由巨大的前体细胞(即巨核细胞)经过碎片化而产生的,因而缺乏细胞核。然而,这项新的研究证实它们能够经历动态的形态变化和主动迁移。这一发现的意义超过它们在免疫防御中的作用,这是因为它揭示出缺乏细胞核的细胞具有哪些功能。Gärtner说,“这明显地证实了负责细胞运动的细胞骨架并不依赖于细胞核的存在。”

5.Cell:重大突破!揭示人体GPCR的药物基因组学
doi:10.1016/j.cell.2017.11.033


每个人都有独特的DNA序列。如今,来自丹麦哥本哈根大学和英国剑桥大学医学研究委员会分子生物学实验室的研究人员试着定量确定就药物靶向的基因而言,人基因组中的这些差异意味着什么。

在一项新的研究中,这些研究人员研究了人细胞中的某些受体,即G蛋白偶联受体(GPCR)。这些蛋白受体是最大的一类上市的现代药物的主要靶标。通过分析现有的数据库,他们确定了个体中的药物靶标GPCR发生突变的程度,并研究了这些突变能够对药物的治疗效果产生哪些影响。相关研究结果于2017年12月14日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Pharmacogenomics of GPCR Drug Targets”。

这些研究人员通过使用来自大约有1500名参与者的千人基因工程(1,000 Genomes project)的全基因组测序数据和来自有6万多名参与者的ExAC(Exome Aggregation Consortium)工程的外显子组数据来分析人GPCR中的突变。他们随后利用结构数据来推断GPCR中的关键位点以便揭示哪些突变更有可能改变药物的治疗结果。

Hauser说,“3%的受影响人群是一个平均值。对一些重要的GPCR而言,这个数字更大。比如,作为糖尿病药物靶标,GLP1受体在69%的人群中发生相关的突变,而作为缓解由化疗引起的恶心的药物的作用靶标,CNR2受体在86%的人群中发生相关的突变。不过,当然,我们并不能知道每个人的基因组,因此这些估计都是基于可用的数据库作出的。”

6.Cell:挑战常规!很多癌症药物组合的疗效源自药物的独立作用
doi:10.1016/j.cell.2017.11.009


在一项新的研究中,来自美国哈佛医学院的研究人员发现很多获得FDA(即美国食品药品管理局)批准的癌症药物组合的疗效并不是由于药物之间的协同相互作用,而是由于药物的“两面下注(bet hedging)”。相关研究结果发表在2017年12月14日的Cell期刊上,论文标题为“Combination Cancer Therapy Can Confer Benefit via Patient-to-Patient Variability without Drug Additivity or Synergy”。

通过对15项临床试验的数据进行重新分析,这些研究人员发现与单一药物治疗相比,在药物组合治疗中,每种药物的独立作用---指的是一种药物并不增强另一种药物的疗效---能够准确地解释大多数癌症药物组合治疗中增加的存活期。 

这些研究人员说,患者之间的遗传变异导致不同的药物反应,而且利用多种药物治疗患者群体会提高患者受益于至少一种药物治疗的可能性。

这些发现不同于当前针对药物相互作用提出的假设---通常将多种药物治疗获得的益处归功于这些药物之间的协同作用。然而,这些研究人员提醒到,这不应该被解释为降低了药物组合治疗对患者的价值。相反,他们声称在没有完全理解疾病的情形下,药物独立作用代表着一种开发更好的组合治疗策略的强有力方法。

7.Cell:新突破!抑制THOR表达有望阻止癌症产生
doi:10.1016/j.cell.2017.11.040
图片来自Ella Maru Studio公司和Yashar Niknafs。
 
在一项新的研究中,来自美国密歇根大学综合癌症中心的研究人员在研究人基因组中之前未被探究的区域---人基因组中的暗物质,或者说非编码的DNA序列---时,发现了一个他们称之为THOR的新基因。相关研究结果发表在2017年12月14日的Cell期刊上,论文标题为“Oncogenic Role of THOR, a Conserved Cancer/Testis Long Non-coding RNA”。

论文通信作者、密歇根大学病理学教授、密歇根大学密歇根转化病理学中心主任Arul Chinnaiyan博士说,“进化上保守的基因对生物学过程可能是比较重要的。我们发现THOR是一个高度保守的lncRNA的事实是激动人心的。鉴于我们认为它经过进化选择而具有重要的功能,我们选择着重关注它。”

事实上,这些研究人员发现这种特定的lncRNA在癌症产生中发挥着作用。通过基因手段将它敲除能够阻止肿瘤生长。

这是首次鉴定出和描述THOR。THOR的全称是睾丸相关的高度保守的致癌性lncRNA(Testis-associated Highly-conserved Oncogenic long non-coding RNA)。

8.Cell:重磅!新研究颠覆对转录因子的传统认知
doi:10.1016/j.cell.2017.11.008


转录---将一段DNA转录为用于蛋白合成的RNA模板---是几乎所有细胞过程(包括生长、对刺激物作出反应和繁殖)的基础。如今,在一项新的研究中,来自美国怀特海德生物医学研究所的研究人员推翻了我们对转录是如何受到控制的和转录因子在这个过程中发挥的作用的理解。这种模式转变取决于一种在基因组结构中发挥着关键作用的小分子蛋白,从而让人们对基因转录和表达的控制发生变化如何能够导致疾病获得新的见解。相关研究结果于2017年12月7日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“YY1 Is a Structural Regulator of Enhancer-Promoter Loops”。 在转录过程中,有几种重要的参与者:转录复合物、转录因子、启动子和增强子,它们必须在正确地时间里出现在正确的地方。根据现有的理论,作为蛋白的转录因子结合到基因组的增强子区域上并招募转录复合物到DNA启动子区域上,随后这会启动基因转录。

在当前的这项研究中,Young与论文第一作者Abraham Weintraub和Charles Li一起仔细研究了一种众所周知的但未得到很好理解的小分子蛋白:Yin Yang 1(YY1)。数百篇科学论文已将YY1功能障碍与病毒感染、癌症和关节炎等疾病相关联在一起,但是迄今为止,这些研究对YY1的功能产生了看似相互矛盾的观察结果。

根据Young和他的同事们的说法,YY1是一种独特的转录因子,同时结合着增强子和启动子,是细胞存活所必需的,而且在人类和小鼠的几乎每种细胞类型中发现到。像CTCF一样,YY1也能够与自我配对,结合到DNA上,从而形成增强DNA转录的环状结构。

Weintraub说,“YY1广泛地表达,而且是在多种细胞类型中建立增强子-启动子环状结构所必需的。这是它的作用,而不是招募转录复合物。当YY1产生的这种环状结构被移除时,基因不再受到控制,而且受影响的基因的转录显著减少,这能够导致功能障碍。”

9.Cell:重磅!在哺乳动物体内利用改造的CRISPR/Cas9治疗糖尿病、急性肾病和肌肉萎缩症
doi:10.1016/j.cell.2017.10.025


在一项新的研究中,来自美国沙克生物研究所的研究人员开发出CRISPR/Cas9基因组编辑技术的一种新版本,从而允许他们激活靶基因,同时不会导致DNA断裂,这就潜在地克服了利用基因编辑技术治疗人类疾病的一个重大的障碍。相关研究结果于2017年12月7日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“In Vivo Target Gene Activation via CRISPR/Cas9-Mediated Trans-epigenetic Modulation”。

在初始的CRISPR/Cas9系统中,酶Cas9与指导它靶向到基因组中合适位点上的向导RNA(gRNA)结合在一起,从而在DNA上产生双链断裂。近期,一些人开始使用Cas9的“死亡”形式(即dCas9):仍然能够靶向基因组中的特定位点,但是不再切割DNA。相反,dCas9与激活靶基因的转录激活结构域(transcriptional activation domain, TAD,起着分子开关的作用)结合在一起。但是由此产生的蛋白---dCas9-TAD---块头太大而不适合被包装到通常用于运送编码这些蛋白的基因到活体细胞内的腺相关病毒(AAV)载体中。缺乏一种高效的运送系统使得很难在临床应用中使用这种工具。 

为了验证这种方法,这些研究人员使用了急性肾损伤、1型糖尿病和一种肌肉萎缩症的小鼠模型。在每种小鼠模型中,他们设计出他们的CRISPR/Cas9系统来增强可能潜在地逆转疾病症状的内源性基因的表达。就急性肾病而言,他们激活两个已知参与肾脏功能的基因,并观察到不仅这些基因表达的蛋白水平发生增加,而且这会改善急性肾脏损伤发生之后的肾脏功能。就1型糖尿病而言,他们旨在增强能够产生β细胞(即一种分泌胰岛素的细胞)的基因的活性。这种新方法又一次发挥作用,成功地降低1型糖尿病小鼠模型中的血糖水平。就肌肉萎缩症而言,他们让之前已经证实逆转疾病症状的基因表达,包括不能够很容易地通过传统的病毒介导的基因疗法加以运送的一个特别大的基因。

10.Cell:利用单细胞RNA测序鉴定嗅觉神经元类型
doi:10.1016/j.cell.2017.10.019
图片来自Quake Lab。
 
长期以来,科学家们一直在努力鉴定大脑回路的形成方式,以便他们能够了解让存在问题的神经元重新连接起来。如今,在一项新的研究中,美国斯坦福大学的生物学教授Liqun Luo、生物工程与应用物理系教授Stephen Quake及其团队通过逐个细胞地构建出果蝇嗅觉神经元的详细基因蓝图,从而在这个方向上迈出了重要的一步。相关研究结果发表在2017年11月16日的Cell期刊上,论文标题为“Classifying Drosophila Olfactory Projection Neuron Subtypes by Single-Cell RNA Sequencing”。

这些研究人员着重研究果蝇大脑嗅觉系统中的细胞。之前的实验研究已证实果蝇的嗅觉系统是一种简单的回路,这就使得它成为一种开发新的遗传技术来探测大脑回路如何相连接的理想测试平台。果蝇大脑的嗅觉中心有50种类型的中枢神经神经元(central processing neuron),它们长出将这50种类型的感觉神经元连接在一起的丝状细丝。每对连接在一起的神经元允许果蝇闻出一组气味,当组合在一起时,果蝇能够检测出厨房中无数的水果气味。

为了观察这些细胞表达的全部基因,这些研究人员采用一种由Quake开创的方法,从而能够让人们对细胞中的所有mRNA进行测序。Quake及其合作者开发出的这种单细胞测序技术已经得到了广泛的应用,而且也是国际上开发人细胞类型和小鼠细胞类型的综合图谱的基础。但是作为论文第一作者的博士后研究员Hongjie Li和博士生Felix Horns对这种技术进行调整使得它适用于果蝇,这是因为果蝇具有较小的细胞,而且每个细胞具有更少的mRNA。

通过将Quake开发的单细胞RNA测序与Luo对果蝇嗅觉回路的详细了解相结合,这些研究人员能够构建出如何将特定的基因/蛋白活性与有机体神经系统中的至少一个组分的生物连接相关联在一起的首个基因蓝图。